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Medizin
Nr. 2 • Februar 2013 10
Pathophysiologisches
Konzept
Die gehäufte Prävalenz der arteriellen
Hypertonie im Rahmen des Diabetes
legt eine enge Verbindung zwischen
den beiden Erkrankungen nahe. Eine
zentrale Rolle spielt in diesem Zusam-
menhang die viszerale Adipositas, die
zur Entwicklung des Diabetes und der
arteriellen Hypertonie führen kann.
Bei schlanken Personen wird der Blut-
druck vornehmlich durch einen
Anstieg des peripheren Widerstands
vermittelt. Bei Adipositas kommt es
durch Dysregulation des Renin-Angio-
tensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
sowie des sympathischen Nerven-
systems zu einer Erhöhung des Herz-
minutenvolumens mit konsekutiver
Erhöhung des Schlagvolumens, der
ventrikulären Füllung und der Herz-
frequenz (Abb. 1).
Bei Volumenmangel und verminder-
ter Natrium-Rückresorption wird
Renin von der Niere freigesetzt. Renin
wandelt Angiotensinogen in Angio-
tensin I um, das durch das Angioten-
sin-Converting-Enzym (ACE) zu
Angiotensin II wird. Letzteres führt
unter anderem zu vermehrtem Durst-
gefühl, Vasokonstriktion und gestei-
gerter Freisetzung von Aldosteron, das
konsekutiv die Natriumrückresorpti-
on und somit das intravasale Blutvo-
lumen steigert. Bei Adipositas sind die
Aldosteronspiegel erhöht, bedingt
durch eine vermehrte Angiotensino-
gen-Bildung in den Adipozyten [25].
Bei Adipösen scheint die gesteigerte
Fettsäureproduktion die Aldosteron-
produktion unabhängig von Renin zu
stimulieren [28]. Ferner ist die Aktivi-
tät des sympathischen Nervensystems
(SNS) bei Adipositas gesteigert, mit
wesentlicher Beeinträchtigung der
druckvermittelten Natriurese und
vermehrter Freisetzung von Renin,
was letztendlich ebenfalls zu Volu-
men- und Herzzeitminutenvolumen-
anstieg führt. Zudem kann eine Akti-
vierung des SNS zur vermehrten
Angiotensinogen-Expression im Fett-
gewebe führen. Angiotensinogen II ist
im Gegenzug dazu in der Lage, das
SNS weiter zu aktivieren, was die Ent-
stehung eines Circulus vitiosus
begünstigt [24].
kurzgefasst
Bei Diabetes und arterieller
Hypertonie führt die viszerale Adipo-
sitas über eine Dysregulation des
Renin-Angiotensin-Aldosteron-Sys-
tems und des sympathischen Nerven-
systems zu einer Erhöhung des Herz-
minutenvolumens und damit des
arteriellen Blutdrucks.
Mikro- und makrovasku-
läre Komplikationen
Die Koexistenz von Diabetes und arte-
rieller Hypertonie ist in einem hohen
Maße mit dem Risiko für die Entwick-
lung renaler und anderer Endorgan-
schäden behaftet und erhöht dadurch
die kardiovaskuläre Morbidität und
Letalität. Zu den mikrovaskulären
Komplikationen zählen Folgeschäden
an Niere, Auge und peripheren Ner-
ven. Die Inzidenz der diabetischen
Nephropathie steigt und betrifft der-
zeit ca. 20-30 % aller Diabetiker. Die
arterielle Hypertonie gilt hierbei
unter anderem als entscheidender
Faktor, der die Entwicklung einer dia-
betischen Nephropathie beschleuni-
gen kann. Als Marker für die Nieren-
schädigung wird eine Mikroalbumi-
nurie (30-300 mg Albumin im 24h-
Urin) herangezogen; sie gilt als Indi-
kator für ein erhöhtes kardiovaskulä-
res Risiko [4]. Die diabetische Retino-
pathie ist die häufigste mikrovaskulä-
re Komplikation und betrifft langfris-
tig 60-80 % aller Diabetiker. Sie wird
durch die arterielle Hypertonie
begünstigt, und Interventionsstudien
konnten zeigen, dass eine intensivier-
te Blutdruckeinstellung die Notwen-
digkeit von Laserbehandlungen signi-
fikant vermindert [2]. Die diabetische
Neuropathie tritt infolge eines Diabe-
tes ohne andere Ursachen auf. Die
arterielle Hypertonie spielt pathophy-
siologisch keine gesicherte Rolle.
Neben den mikrovaskulären Kompli-
kationen haben Patienten mit Diabe-
tes ein erhöhtes Risiko für die Entste-
hung makrovaskulärer Komplikatio-
nen. Dies wird einerseits durch die
bestehende Insulinresistenz bedingt,
die per se als unabhängiger Risikofak-
tor für kardiovaskuläre Ereignisse gilt
[23]. Andererseits spielen die mit dem
Diabetes assoziierten Risikofaktoren
eine wichtige Rolle. So führt insbe-
sondere die Koinzidenz von Diabetes
und arterieller Hypertonie zu einer
deutlichen Risikopotenzierung mit
konsekutiver Vervierfachung des kar-
diovaskulären Letalitäts- und Morbi-
ditätsrisikos [1]. Entsprechend bele-
gen klinische Studien (UKPDS, HOT
Studie) die Reduktion kardiovaskulä-
rer Ereignisse unter einer intensivier-
ten Blutdruckeinstellung.
kurzgefasst
Arterielle Hypertonie trägt ent-
scheidend zur Entstehung der diabeti-
schen Nephropathie und der diabeti-
schen Retinopathie bei. Das Risiko
kardiovaskulärer Erkrankungen ist bei
Diabetes und arterieller Hypertonie
deutlich erhöht und lässt sich durch
eine intensivierte Blutdruckeinstel-
lung reduzieren.
Antihypertensive Thera-
pie bei Diabetes mellitus
Typ 2
Therapieziele
Bisher wurden von den Fachgesell-
schaften aufgrund des deutlich erhöh-
ten Risikos eine Blutdrucksenkung auf
Werte unter 130/80 mmHg empfoh-
len (ESC, EASD, Deutsche Hochdruck-
liga Leitlinien 2007). Aufgrund der
nicht ausreichenden Evidenzbasie-
rung wurde dieser Grenzwert kürz-
lich neu diskutiert, und es wird nun
empfohlen, den Blutdruck bei diesen
Patienten auf Werte zwischen
130-140/80-85 mmHg zu senken.
Die Empfehlung basiert auf Daten
aus zwei großen klinischen Studien,
in denen das systolische Blutdruckziel
bisher nicht abschließend definiert
werden konnte. In der ACCORD-Studie
fand sich kein signifikanter Unter-
schied bezüglich des primären kombi-
nierten Endpunktes (nichttödlicher
Schlaganfall oder Herzinfarkt, kardio-
vaskulärer Tod) zwischen einer inten-
sivierten Therapie mit einem Zielblut-
druck < 120 mmHg und einem Ziel-
blutdruck < 140 mmHg. Jedoch war
die Inzidenz von Schlaganfällen in der
intensiviert behandelten Gruppe
niedriger (auf Kosten der Rate uner-
wünschter Nebenwirkung wie Hypo-
tonien, Bradykardie und Einschrän-
kungen der Nierenfunktion) [8].
Im Gegensatz hierzu zeigte die
ADVANCE-Studie, dass eine Blut-
drucksenkung auf Werte um die
134 mmHg die kardiovaskuläre Prog-
nose verbessert [22]. Für den diastoli-
schen Blutdruck bietet eine Subgrup-
penanalyse der HOT-Studie Hinweise,
dass bei Diabetikern mit diastolischen
Zielblutdruckwerten ≤ 80 bzw. ≤
85 mmHg die Inzidenz schwerer kar-
diovaskulärer Ereignisse und deren
Letalität vermindert wird [29].
Dieser Evidenzlage wird durch das
neue diastolische Blutdruckziel von
80-85 mmHg Rechnung getragen.
Jedoch sollte dabei im Auge behalten
werden, dass zahlreiche Studien ein
J-Kurven-Phänomen in Bezug auf eine
zu starke diastolische Blutdrucksen-
kung zeigten [18]. Insbesondere die
Daten der INVEST-Studie (Internatio-
nal Verapamil-Trandolapril) legen
nahe, dass dies vor allem bei korona-
rer Herzkrankheit von Bedeutung ist
und eine zu starke Blutdrucksenkung
mit einer erhöhten Rate kardiovasku-
lärer Ereignisse vergesellschaftet ist
[17]. Pathophysiologisch scheint hier
eine koronare Minderdurchblutung
während der Diastole von Bedeutung
zu sein [18]. Eine genauere Definition
des Zielblutdrucks wird weitere Stu-
dien erfordern.
kurzgefasst
Bei Diabetes mellitus sollte der
Blutdruck nach Möglichkeit auf Werte
von 130-140/80-85 mmHg gesenkt
werden.
Therapeutische Optionen
Grundsätzlich sind Lebensstilmodifi-
kationen insbesondere Gewichtsab-
nahme, körperliche Aktivität und diä-
tetische Kochsalzrestriktion die Basis
jeder antihypertensiven Behandlung.
Eine medikamentöse Therapie ist
dennoch in den meisten Fällen not-
wendig. Grundsätzlich kommen hier-
für alle Gruppen von Antihypertensi-
va in Betracht, wobei häufig eine
Kombination aus zwei oder mehreren
Medikamenten notwendig ist, um
eine effektive Blutdrucksenkung zu
gewährleisten. Jedoch sollte die The-
rapie nicht mit Betablockern oder
Thiaziddiuretika eingeleitet werden,
sofern für diese Substanzen keine
gesonderte Indikation vorliegt wie
z. B. eine Herzinsuffizienz oder koro-
nare Herzkrankheit, da diese Sub-
stanzklassen potenziell die Insulinre-
sistenz verstärken können. Eine Viel-
zahl von Studien hat sich dem Ver-
gleich der verschiedenen Medikamen-
tengruppen hinsichtlich der Redukti-
on des kardiovaskulären Risikos
gewidmet.
Im Vergleich von ACE-Hemmern und
Calciumantagonisten legen die Daten
einen Vorteil der ACE-Hemmer-The-
rapie in Bezug auf das kardiovaskuläre
Risiko nahe. In der FACET-Studie
(Fosinopril Versus Amlodipine Cardio-
vascular Events Randomized Trial)
zeigte sich nach 3,5 Jahren eine deut-
lich reduzierte Rate kardiovaskulärer
Ereignisse für den ACE-Hemmer Fosi-
nopril im Vergleich zum Calciumanta-
gonisten Amlodipin [27]. Eine Sub-
gruppenanalyse der ABCD-Studie
(Appropriate Blood Pressure Control
in Diabetes) erbrachte ebenfalls eine
höhere Rate tödlicher und nicht-tödli-
cher Myokardinfarkte unter dem Cal-
ciumkanalblocker Nisoldipin im Ver-
gleich zum ACE-Hemmer Enalapril
[9]. Die STOP-2-Studie bestätigte
diese Daten mit signifikant weniger
Myokardinfarkten unter ACE-Hem-
mer-Therapie, jedoch, wenn auch
nicht signifikant, einer stärkeren Ten-
denz für mehr Schlaganfälle, vergli-
chen mit dem Calciumantagonisten
[13].
Studien, die die Wirkung von Calci-
umantagonisten mit Diuretika und
Betablockern verglichen, zeigen für
keine der beiden Gruppen einen Vor-
teil im Hinblick auf die kardiovaskulä-
re Morbidität und Mortalität [7, 11,
13]. Die größte Studie ist in diesem
Rahmen die ALLHAT-Studie (The Anti-
hypertensive and Lipid-Lowering
Treatment to Prevent Heart Attack
Trial), die bei 24 303 Diabetikern
keinen signifikanten Unterschied
zwischen dem Calciumantagonisten
Amlodipin und dem Diuretikum
Chlortalidon hinsichtlich des kardio-
vaskuläre Outcome finden konnte [3].
Im Vergleich zwischen ACE-Hemmer
mit Diuretika und Betablockern ergab
eine Subgruppenanalyse der CAPP-
Studie (Captopril Prevention Project)
an 572 Hypertonikern mit Diabetes,
dass ACE-Hemmer zu einer signifi-
kanten Reduktion der kardiovaskulä-
ren Mortalität im Vergleich zu einer
Diuretika/Betablockertherapie führen
[19]. Vergleichbare Ergebnisse wur-
den auch in der UKPDS-Studie und
der STOP-2-Studie erzielt [2, 13].
Aktuelle Therapie der
Hypertonie bei Diabetes
Diabetes mellitus
Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die Haupttodesursache bei Diabetes. Neben dem vermehrten Auftre-
ten einer diffusen und ausgeprägten Arteriosklerose entwickeln sich zudem gehäuft mikro- und makro-
vaskuläre Komplikationen. Man geht davon aus, dass eine Häufung von Risikofaktoren zugrunde liegt. Zu
diesen zählen die arterielle Hypertonie, die Dyslipidämie, endotheliale und Thrombozyten-Dysfunktion
sowie die Inflammation [6]. Teilweise werden diese Veränderungen unter dem Begriff des metabolischen
Syndroms zusammengefasst, das die variable Kombination aus viszeraler Adipositas, Veränderungen des
Glukose- und Lipidstoffwechsels sowie des arteriellen Blutdrucks beschreibt. Die Prävalenz des metaboli-
schen Syndroms ist hoch und mit einer etwa 2-fach erhöhten Letalität und dem vermehrten Auftreten
kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert (www.idf.org). Die arterielle Hypertonie ist eine zentrale Kompo-
nente des metabolischen Syndroms und betrifft ca. 90 % aller Diabetes-Patienten.
Angiotensionogen
Angiotensin I
Angiotensin II
+
+
+
Renin
ACE
Symphathisches
Nervensystem ↑
Aldosteron ↑
RR ↑ Blutvolumen ↑
Freie Fettsäuren ↑
Natriumrückresorption
Vasokonstriktion
Vermehrtes Durstgefühl
Adipositas/
Fettgewebe
Adipositas/
Fettgewebe
+
Abb. 1 Entwicklung der arteriellen Hypertonie bei viszeraler Adipositas. Aufgrund des Vor-
kommens sämtlicher Komponenten des Renin-Angiotensinogen-Systems und einer ver-
mehrte Angiotensinogenbildung im Fettgewebe sind die Aldosteronwerte erhöht. Bei Adi-
pösen ist zudem die Fettsäureproduktion gesteigert, die möglicherweise die Aldosteron-
produktion unabhängig vom Renin stimuliert. Zustätzlich kommt es im Rahmen der Adi-
positas zu einer erhöhten Aktivität des symphatischen Nervensystems mit konsekutiv ver-
mehrter Reninfreisetzung [31].